Muy cerca del Templo Mayor, situado exactamente sobre lo que fue en época prehispánica el Tillá o templo de Cihuacóatl- misteriosa deidad azteca identificada junto con la Coatlicue y Xochiquétzal- se encuentra el edificio que alberga al Colegio Nacional.

Cuenta la historia que el marqués de Aguayo, José Azcor y Vitro, quien expulsara a los franceses de Texas, dejó sus minas y haciendas a su hija, María Ignacia de Azcor y Echevers. La heredera, en lugar de construirse una gran mansión como se usaba en aquella época, tomó el hábito de la Compañía de María y fundó el convento. La institución se dedicó a la educación de las mujeres, lo que resultaba insólito para aquellos tiempos.

Para que las internas asistieran a misa sin necesidad de abandonar el claustro, María Ignacia pidió a Francisco Guerrero y Torres que construyera la iglesia de la Enseñanza, obra maestra del barroco y considerada tan importante como la Catedral Metropolitana o como el templo de la Santa Veracruz.

Durante la Reforma, el inmueble fue cerrado y convertido en una prisión para los colaboradores de Maximiliano. Tiempo después, la parte que se encuentra en la calle de Donceles se convirtió en sede del Palacio de Justicia y ahí se alojó la Suprema Corte y la vicepresidencia de la República, mientras que en la parte que tiene entrada por la calle de Luis González Obregón, se estableció una escuela para ciegos. Más tarde, los tribunales cambiaron de sitio y el lugar fue ocupado por el Archivo de Notarías, en tanto el edificio adjunto se convirtió en la Casa del Estudiante y de las Juventudes Socialistas Unificadas.

Para 1943, la porción poniente de lo que fuera el templo, se habilitó como oficina de la Secretaría de Educación y, la parte oriente se destinó al Colegio Nacional, proyecto que inició Alfonso Reyes y que desde entonces reúne a los maestros más connotados en las humanidades, las artes y las ciencias de nuestro país.

De acuerdo a Teodoro González de León, arquitecto que remodeló el inmueble, según los planos de 1867, más del 40 por ciento de los muros habían sido modificados y las azoteas perdieron sus vigas por la instalación de losas de concreto de muy baja calidad. Los hallazgos obligaron a replantear la restauración.

Uno de los principales descubrimientos, en lo que fuera la cocina del convento, fue un enorme y sorprendente espacio de doble altura soportado por un gran arco de piedra que contenía la chimenea y gran cantidad de arcos y nichos de piedra cortada.

Como el edificio original era sombrío ya que sólo recibía luz en los patios, se instalaron tragaluces y abrieron huecos en las dos crujías centrales que separaban los tres patios. De igual forma se dejaron aplanados aparentes y se colocaron vigas de madera de pino que también quedaron de color natural.

El Colegio Nacional nació por decreto emitido por Manuel Avila Camacho y tomó como modelo el célebre Colgio de Francia. Desde ese momento se ha dedicado a difundir la cultura y los conocimientos científicos. Su lema es "Libertad por el saber". A esta institución han pertenecido los Premios Nobeles nacionales: Alfonso García Robles y Octavio Paz. También han sido miembros, entre otros: Mariano Azuela, Enrique González Martínez, Antonio Caso, José Vasconcelos, Alfonso Caso, Diego Rivera, José Clemente Orozco, Carlos Chávez, Jaime Torres Bodet, Agustín Yánez y Rufino Tamayo.